Pengembangan Obat

BATASAN KIMIA MEDISINAL

•         Studi kimia senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, dan melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis serta mekanisme kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak menguntungkan

RUANG LINGKUP

•         Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara empirik telah digunakan untuk pengobatan

•         Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktivitas pengobatan potensial

•         Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan ataupun tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah

•         Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya

•         Mengembangkaan rancangan obat

•         Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik

RANCANGAN OBAT

•         Merupakan usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekulnya dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin

•         Intinya manipulasi molekul

TUJUAN RANCANGAN OBAT

•         Mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi, kemudian berkembang untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal (aman digunakan), bekerja secara selektif, masa kerja yang lebih lama, meningkatkan kenyamanan pemakaian obat

PROSES PENGEMBANGAN OBAT

 

 

Tahap-tahap Uji Klinik

 

LANGKAH-LANGKAH DALAM RANCANGAN OBAT

1)      Mencari senyawa penuntun

2)      Modifikasi Molekul

3)      Merumus-kan hubungan kuantitatif sementara

4)      Evaluasi  dan pengem-bangan

5)      Senyawa baru

1.      MENCARI SENYAWA PENUNTUN

Pendekatan yang dilakukan

•         Penapisan acak senyawa produk alam

•         Senyawa kimia aktif dari kejadian secara tidak sengaja atau kebetulan

•         Uji metabolit obat yang mungkin memberikan aktivitas

•         Studi biomolekul dan endokrinologi

•         Studi perbandingan biokimia

Pendekatan yang dilakukan

•         Penapisan acak senyawa produk alam

•         Senyawa kimia aktif dari kejadian secara tidak sengaja atau kebetulan

•         Uji metabolit obat yang mungkin memberikan aktivitas

•         Studi biomolekul dan endokrinologi

•         Studi perbandingan biokimia

DEFINISI

•         Senyawa penuntun merupakan senyawa yang digunakan sebagai paagkal tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapetik, aksi toksik, regulasi fisiologik, hormon dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuhan

•         Pada umumnya senyawa yang dikembangkan mempunyai sifat yang kurang menguntungkan, seperti aktivitas yang lemah, kurang spesifik, efek samping besar, kurang stabil, masa kerja singkat, atau mempunyai bau dan rasa yang kurang menyenangkan

2.      PENGEMBANGAN SENYAWA PENUNTUN

Tujuan

•         Pengembangan substitusi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman dan efek samping minimal

•         Pengubahan spektrum aktivitas

•         Tujuan modulasi farmakokinetik

3.      PROSEDUR PENGEMBANGAN OBAT
Berdasarkan Perubahan Struktur

·         Pembuatan seri senyawa homolog

·         Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping

·         Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi yang ada

·         Melakukan penyederhanaan struktur

·         Konversi produk alami

·         Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari substituen

·         Penggunaan prinsip isosterik

·         Memisahkan campuran isomer

·         Pembentukan senyawa kembar

·         Modifikasi molekul secara alami

·         Transformasi mikroba

4.      RANCANGAN OBAT RASIONAL

·         Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pada tingkat molekul dan tingkat elektronik

·         Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologik

·         Reseptor obat dan topografi tiga dimensi

·         Model interaksi obat reseptor

·         Efek farmakologis dari gugus yang spesifik

·         Hubungan parameter sifat kimia fisika (hidrofob, elektronik, dan sterik) dengan aktivitas biologis

·         Mekanisme reaksi kimia dan biokimia

·         Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup

·         Perbedaan sitologis dan biokimia antara manusia dan parasit

4 pendekatan penting dalam pengembangan obat

1. Mencari senyawa penuntun
2. Pengembangan senyawa penuntun
3. Prosedur pengembangan obat
4. Rancangan obat rasional 

BENTUK-BENTUK SEDIAAN OBAT DAN SIFAT BIOFARMASETIKNYA

• Sediaan Oral

· Jalur pemakaian obat yang paling lazim digunakan adalah jalur oral.

·  Jalur oral : a bentuk sediaan oral seperti tablet, kapsul, serbuk, sirup dan larutan merupakan bentuk yang paling umum dipakai a Tablet lebih populer.

• Keuntungan tablet:

-          Efisiensi

-          Kemudahan pabrikasi

-          Distribusi & kenyamanan pemakaiannya oleh pasien

-          Zat aktifnya berada dalam bentuk paduan dalam suatu padatan yang terlindung dari tansformasi kimia selama dalam penyimpanan.

• Kerugian tablet:

Pembuatan & pengembangannya diperlukan perhatian agar selalu ada kepastian bahwa bahan obatnya tidak berinteraksi dengan konstituen lainnya.

·         Tablet a bentuk sediaan berupa massa zat aktif yang dimampatkan.

·         Tablet a kompleks a bahan pembantu :

-          Bahan pengisi yang inaktif

-          Pengikat

-          Pelicin

-          Desintegran

-          Pewarna

-          Pemberi rasa

• Tablet dapat disalut a enterik

-          Mencegah peruraian

-          Menutupi rasa pahit/rasa kurang enak

-          Tidak mengiritasi lambung

·         Tablet salut enterik a selaput selulose asetat ftalat a hanya dapat larut pada pH > 5,8.

Sediaan Rektal

Suppositoria, yang dipakai secara rektal mengandung zat aktif yang tersebarkan (terdispersi) didalam lemak yang berupa padatan pada suhu kamar tapi meleleh pada suhu sekitar 35^oC, sedikit dibawah suhu badan. Jadi setelah disisipkan kedalam rektum sediaan padat ini akan meleleh dan melepaskan zat aktifnya yang selanjutnya terserap dalam aliran darah.

Sediaan  Parenteral

-          Injeksi parenteral a formulasi yang sederhana, yakni berupa larutan komponen aktif dalam air atau minyak.

-          Kemungkinan lebih besar bahwa zat aktif tidak stabil pada penyimpanan yang lama.

-          Kepastian dari sterilitasnya & bersih zat-zat pirogennya.

Sediaan Lepas Lambat (Slow Release)

-          Untuk beberapa kasus a penyakit kronis diperlukan pengobatan dalam waktu yang lama. Contoh : Antipsikotik (Psikofarmaka)

1.       Sediaan lepas angsur (substained-release) oral

·         Gambar : Level darah bahan terapeutik

( - ) : dosis tunggal

( - ) : dosis ganda

( - ) : lepas angsur

·         Dosis tunggal hanya dapat dipertahankan level darah yang efektif dalam waktu terbatas untuk kemudian turun sampai dibawah level efektif.

·         Dosis ganda a dapat diperpanjang periode waktu efektifnya, tetapi menghasilkan puncak level yang supramaksimal sehingga terjadi efek samping toksik. Dengan dua kali pemakaian dosis tunggal memang juga dapat diperpanjang efek yang diperlukan tetapi tetap ada periode waktu yang tidak efektif.

·         Suatu sediaan lepas angsur yang ideal memang mungkin mengandung dua kali lipat jumlah zat aktif, tetapi pelepasannya tidak seketika dalam jumlah banyak, melainkan secara pelan berangsur sehingga level darah efektif dapat dipertahankan dalam waktu yang lama.

·         Bentuk-bentuk sediaan lepas angsur :

1)      Selaput plastik yang tidak larut tetapi berpori a Pelarutannya bergantung pada ketebalan salut dan   porositasnya. Efek lepas angsur dapat diperoleh dengan mengemas sederetan granul dengan salut dari selaput yang sifatnya berbeda-beda, dalam satu tablet tunggal atau kapsul.

2)      Obat aktif dapat ditanamkan dalam matriks malam atau lemak yang pelan-pelan terhidrolisis oleh asam lambung dan enzim-enzim usus, lalu melepaskan bahan aktifnya secara berangsur.

3)      Obat-obat dapat dicampur dengan gom hidrofilik yang menghasilkan gel dengan air kedalam zat aktif.

4)      Obat aktif dibuat terikat dengan resin tukar-ion dan lambat-lambat menukar ion-ion dalam usus. Dapat pula dibenamkan dalam butir resin polimer yang pelan-pelan akan larut dalam usus untuk melepaskan obatnya.

2.       Sediaan lepas angsur parenteral

·         Formulasi ini dimungkinkan untuk mempertahankan aras obat efektif selama beberapa hari bahkan beberapa minggu.

·         Formulasi ini diinjeksikan kedalam dasar otot atau jaringan subkutan tubuh dan dari sini obat akan terlepas secara sangat pelan dengan cara kimia atau fisika.

·         Untuk sediaan ini zat aktif dapat secara kimia :

1.       Dibuat kompleks dengan bahan yang sesuai untuk selanjutnya diurai kembali sebelum zat aktifnya terserap. Contoh : Insulin dikompleks dengan Zn

2.       Diesterkan dengan asam lemak untuk berikutnya dihidrolisis kembali agar zat aktifnya terlepas.

Klasifikasi Bentuk Sediaan Aksi Diperlama Peroral

Kelompok             Mekanisme pelepasan obat      Bentuk sediaan dan karakteristiknya

1. Salut sawar           Difusi                  (1) granul tersalut dan tidak tersalut dalam kapsul

                                                            (2) terkompresi ke dalam tablet

                                                            (3) penyalutan seluruh tablet

                                                             (4) mikrokapsulasi

2.Matriks plastic       Meluluh difusi      Obat dan partikel plastik terkompresi

                                                               (1) tablet

                                                                (2) tablet lapis ganda

                                                                 (3) tablet salut kompresi

3.Aksi berulang       Pelarutan salut enterik    Tablet ini tersalut enterik dan tertutup

                                                                        (1) Salut gula

                                                                        (2) Salutan kompresi

4.Resin tukar ion      Pelarutan oleh pembentukan     Granul-granul obat                                                                                                              (1)Terisi dalam kapsul

                                                                            (2)Terkompresi ke dalam tablet

5.Matriks hidrofilik     Membentuk kelat difusi     Granul dengan hidrofilik terkompresi                                                                                          ke dalam tablet

6.Butiran resin polimer        Pelarutan resin,           Obat terlarut atau tersuspensi dalam

                                       Pembengkakan resin,      plastik monomer, lalu terpolimerisasi.

                                            Difusi obat                 Butiran diisikan kedalam kapsul atau

                                                                              terkompresi dalam tablet.

7.Kapsul depo gelatin lunak       Difusi                Obat terlarut atau tersuspensi

                                                                          Larutan berbentuk spon dan disikan ke

                                                                            dalam kapsul

8.Kompleks obat        Hidrolisis kompleks         Kompleks makromolekul obat                                                                                              dicampur dengan zat medium lain dan                                                                                            dikompresi kedalam tablet.

Klasifikasi sediaan parenteral dengan aksi yang diperlama berdasarkan efek terapeutik

Durasi efek terapeutik                                             Tipe bentuk sediaan parenteral i.m dan s.c

Durasi terpendek                                          Larutan air

                                                              Larutan air +MM

                                                              Suspensi air

                                                              Suspensi air + MM

                                                             Larutan minyak

                                                             Larutan minyak + sabun  metalik

                                                             Suspensi  minyak

                                                              Suspensi minyak + sabun metalik

Durasi terpanjang                                  Susuk (implant)

FASE-FASE OBAT DALAM TUBUH

     

Fase-fase penting dalam kerja obat, yaitu fase farmasetis, farmakokinetik dan farmakodinamik.

Pendahuluan Kimia Medisinal

Definisi Kimia Medisinal

1. IUPAC (1974)

Ilmu pengetahuan yang mempelajari penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja SBA (obat) pada tingkat molekul.

2. Taylor & Kennewell (1981)

Studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek yang menguntungkan dalam sistem kehidupan, yang melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan model kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek terapeutik obat yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak diinginkan.

3. Burger (1983)

Ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia yang bertujuan untuk menemukan, merancang dan mengembangkan senyawa kimia terapeutik untuk digunakan dalam klinik atau untuk obat hewan.

Dasar Pengertian Kajian KIMED

1. Kesadaran akan adanya hubungan antara sifat kimia senyawa atau sekelompok senyawa tertentu dengan interaksinya terhadap tubuh, yang disebut hubungan struktur-aktivitas.

2. Mekanisme pengaruh senyawa terhadap sistem biologik, yang disebut modus aksi.

Sasaran Ilmu KIMED

Meningkatkan efek terapeutik dan sekaligus menurunkan efek samping yang tidak dikehendaki.

Ruang Lingkup Kimia Medisinal

1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam bahan alam yang secara empirik telah digunakan untuk pengobatan.

2. Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktivitas pengobatan potensial.

3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan/tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah.

4. Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya.

5. Mengembangkan rancangan obat.

6. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik.

KIMED : Suatu ilmu multidisiplin yang berakar pada semua cabang ilmu kimia (kimia organik), farmakologi (molekuler), mikrobiologi, ilmu faal & formulasi obat.

Hubungan KIMED dengan Bidang Ilmu yang lain

 

Sejarah Perkembangan Obat

•          Catatan yang tertua dari kebudayaan Cina, India, Amerika Latin dan Timur Tengah memaparkan peracikan tanaman & pemakaiannya untuk pengobatan.

•          Sejak 4500 tahun yang lampau Kaisar Cina Shen Nung menyusun sebuah buku tentang rerempah dan mengamati efek demam dari Chang Shang, suatu tumbuhan yang belakangan diketahui mengandung alkaloid antimalaria.

•          Hommer, dalam bukunya Odyssey, menceritakan bahwa tanah subur Mesir kaya akan tumbuhan yang berfaedah untuk kesehatan dan ada yang beracun. Sejumlah besar racikan dipaparkan dalam papirus.

•          Pada abad ke-4 SM, Hipocrates meletakkan dasar disiplin pengobatan dan memperkenalkan pemakaian garam-garam logam untuk berbagai macam gangguan kesehatan.

•          Lima ratus tahun kemudian Galen (seorang herbalis) dari Pergamon melakukan penelitian rinci tentang anatomi hewan dan garam-garam berbagai logam, bijih Cu, Zn, FeSO4, dan CdO serta penetapan kadarnya.

•          Lima ratus tahun kemudian Galen (seorang herbalis) dari Pergamon melakukan penelitian rinci tentang anatomi hewan dan garam-garam berbagai logam, bijih Cu, Zn, FeSO4, dan CdO serta penetapan kadarnya (mengontrol kualitas dan kuantitas dosis pemberian obatnya.

•          Selama menaklukkan Rusia, Asia Minor, Afrika Utara, dan Eropa Selatan, Umat Islam mewarisi kebudayaan orang-orang yang diperangi a Buku-buku diterjemahkan ke dalam bahasa Arab.

•          Bagdad (ibukota kekhalifan Timur) a Pemerintahannya mengembangkan ilmu pengetahuan, pengobatan dan farmasi serta mendorong koleksi, penyalinan dan penerjemahan manuskrip-manuskrip Yunani sehingga karya Hipocrates, Galen & Dioscorides diterjemahkan ke bahasa Arab.

•          Pada abad ke-8, Farmasi & Kedokteran dipisahkan a dikukuhkan dengan undang-undang. Farmasis Arab a mendatangkan obat-obat seperti kamfer, kelembak, muska, cengkeh & raksa dari berbagai tempat.

•          Alkhemi a Pemula ilmu pengobatan Arab, pemikiran “Elixir Polivalen” a obat segala penyakit a “Emas yang Terminum” a dalam penelitian a aqua regin & asam-asam kuat a asal mula Kimia Farmasi.

•          Rhazes (865-925) a seangkatan Hipocrates, Aretaceus & Sydenhaus a Ilmuwan Arab mendeskripsikan tentang cacar & campak. Continens a ensiklopedi pengobatan yang disusunnya a eksperimen terapi.

•          Ali Abbas (994) a “Buku Diraja” a risalah pengobatan yang telah diterjemahkan dalam bahasa Latin a tentang anatomi.

•          Avicenna (980-1037) a “Pangeran Tabib” a 100 karya a H2SO4 + alkohol, pil opium (batuk), ekstrak biji Colchici (rematik).

•          Orang-orang Arab a perbaikan terhadap produk farmasi dan membuatnya a lebih efek & enak a materia medikanya tetap hidup sepanjang abad.

•          Di Eropa, awal abad ke-16, Paracelsus a khasiat garam Sb a obat serbaguna.

•          Di Eropa, abad ke-17, Misionaris Jesuit a klika kina (dari Indian Amerika Selatan) a demam, menggigil dan malaria.

•          Dua abad berikutnya yakni pada tahun 1820 a kina yaitu kuinina a telah diisolasi.

•          Pada abad ke-18, Rhazes (Inggris) a ekstrak tumbuhan digitalis a penyakit gembur-gembur (sakit lemah jantung dengan gejala ditandai akumulasi cairan secara berlebihan pada bagian bawah dari tungkai penderita. Glikosida digitalis a penyakit gagal jantung hingga sekarang ini.

•          Pada tahun 1828, Wohler a berhasil mensintesis urea dari senyawa-senyawa anorganik.

•          Perkembangan kimia medisinal makin melaju selama abad ke-20, dengan hasil bahwa hampir semua obat yang sekarang dipakai adalah temuan 30 tahun terakhir.

•          Senyawa organik bahan obat pertama kali berhasil dimurnikan yaitu alkaloid morfin, pada tahun 1806, diikuti kuinina (1820) dari tumbuhan.

•          Ahli KIMED berhasil mensintesis bahan obat yairu aspirin (1899) dan barbital (1903)

•          Dewasa ini diperkirakan > 5 juta senyawa kimia bertambah terus dengan ± 100.000 senyawa kimia baru setiap tahun, ± 4000 sebagai obat, ± 4000 sebagai makanan dan ± 1500 sebagai pestisida.

•          Dari 252 obat pada daftar obat essensial yang dikeluarkan WHO (1985), sumber obat tersebut:

1. Sintesa Kimia                (48,9%)

2. Semisintetik                                 (9,5%)

3. Mikroorganisme         (6,4%)

4. Vaksin                              (4,3%)

5. Sera                                 (2%)

6. Mineral                           (9,1%)

7. Tumbuh-tumbuhan   (11,1%)

8. Hewan                             (8,7%)

a Gol. 1-6 a 80% a diikuti KIMED

a Gol. 7-8 a Farmakognosi

•          Pengembangan obat baru:

- Industri (90%)

- Universitas (9%)

- Lembaga riset pemerintah (1%)

Perkembangan Penting dalam Ilmu Pengetahuan Sejak Tahun 1840

Tahun                   Temuan

1842       :               Eter diperkenalkan sebagai anestetika oleh Long.

1867       :               Lister memelopori pemakaian fenol sebagai antiseptika dalam     

pembedahan.

1869       :               Kloralhidrat ditemukan memiliki sifat hipnotik oleh Liebreich.

1876       :               Sifat analgesik asam salisilat ditemukan oleh Shicker.

1891       :               Paul Erlich membuat istilah kemoterapi.

1932       :               Protonsil diperkenalkan sebagai bahan yang secara klinis bersifat anti

streptokokkus oleh Mietzach, Klaren & Domagk.

 

Klasifikasi Obat

Klasifikasi obat begitu banyak jumlahnya kedalam sejumlah besar golongan dan subtituen, tetapi lebih mudah mengelompokkan menjadi 4 kategori utama:

1. Psikofarmaka (Obat SSP)

v  Sistem saraf pusat pada manusia terdiri atas otak dan saraf tulang belakang. SSP ini mengontrol proses berpikir, emosi, fungsi indera dan motorik.

v  Obat-obat yang termasuk psikofarmaka:

a. Psikotropik         :   a Antidepresan, antipsikotik, ansiolitik (antigelisah) psikomimetik.

                                          a  Semuanya mempengaruhi suasana hati/fungsi mental.

b. Antikonvulsan    :   a Untuk mengobati epilepsi.

c. Sedatif-Hipnotik :   a               Dipakai terhadap gangguan tidur.

d. Analgetik              :  a untuk mengobati/mengontrol nyeri.

e. Antiparkinson     :  a untuk penyakit Parkinson, yaitu gangguan utama terhadap system

                                                motorik.

2. Obat-obat Farmakodinamika

v  Obat golongan ini berkhasiat menormalkan proses dinamik tubuh khususnya sirkulasi darah.

v  Kelompok ini meliputi:

-          Antiaritmia

-           Antiangina

-           Vasodilator

-          Antihipertensi

-           Antitrombotika

v  Semuanya ini berpengaruh terhadap jantung atau sirkulasi darah.

v  Termasuk juga kelompok ini obat alergi & obat yang mempengeruhi sistem GIT.

3. Kemoterapeutika

v  Golongan ini merupakan kelas terpenting diantara berbagai SBA, yang secara selektif lebih toksik terhadap organisme penyebab sakit daripada terhadap inangnya.

v  Kelompok ini meliputi :

-           Antibiotika

-          Antineoplastika

-          Antiparasitika

-           Antivirus

-           Antifungi

4. Obat untuk penyakit metabolit & fungsi endokrin

v  Kategori ini a SBA yang kurang tepat dimasukkan ke dalam 3 kelompok sebelumnya.

v  Kelompok ini adalah :

-          Antiinflamasi

-          Artritis reumatoid

-          Diabetes

-          Gangguan metabolisme lipid

-          Arteriskeloris

-          Hormon seks & peptida